Reología: Un método de detección rápido de estabilidad de suspensiones farmacéuticas

La estabilidad y las cuestiones relacionadas con la estabilidad han sido las causas principales de reclamos en productos farmacéuticos en los últimos años. La producción y el control de soluciones y suspensiones orales han presentado problemas serios para la industria farmacéutica.

Algunas de las principales razones de los reclamos son la potencia microbiológica y la estabilidad.

A un grupo importante de la población como son los recién nacidos, los niños y los pacientes de edad avanzada, que no pueden tomar formas farmacéuticas sólidas, se les coloca en un riesgo mucho mayor si no reciben tratamientos eficaces.

Un producto líquido en el que se suspende la droga también presenta problemas de fabricación y de control.

Las especificaciones para la fabricación de suspensiones, se contraponen a las de las drogas de solución, y son mucho más estrictas.

Las especificaciones adicionales más importantes para suspensiones incluyen tamaño de partícula, pH, potencial zeta, y la viscosidad.

Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) garantizan frecuentes ensayos de control de calidad durante el proceso de producción.

Terapéuticas basadas en biomacromoléculas, tales como péptidos y proteínas, constituyen un creciente número de nuevos ingredientes activos que se están evaluando en medicamentos. El futuro de estos medicamentos depende de la estabilidad física y química de las proteínas en estas formulaciones. Estos medicamentos biomacromoleculares tienen una tendencia mucho mayor a separarse debido a su escasa solubilidad en agua y por lo tanto presentan un desafío mayor para las formulaciones de fármacos.

Hay una urgente necesidad de obtener una rápida e informativa prueba de la estabilidad de la suspensión. La reología ofrece esta alternativa. No sólo la prueba reológica es rápida, sino que también identifica los ingredientes que son responsables de la separación. La alta sensibilidad de los ensayos reológicos puede detectar sutiles cambios físico-químicos en una formulación.

Comprendiendo la reología

La reología es el estudio de la deformación del flujo de materiales. La mayoría de los materiales son viscoelásticos, lo que significa que se comportan como un líquido o un sólido, dependiendo de condiciones externas. La reología Analítica es el estudio de la microestructura de los materiales. Tiene que ver con el procesamiento de la estructura y el comportamiento en el uso final de los materiales. Un reómetro mide las funciones de los materiales, que son; la cizalla, el módulo de almacenamiento (G’) y el módulo de pérdida de cizalla (G”).

La reología puede contrastarse con la viscosimetría que solo determina la viscosidad.

Ensayos de Reología

El ensayo de oscilación es una de las técnicas más adecuadas, para la determinación de las propiedades del material en una amplia gama de frecuencias y temperaturas, entregando así un espectro viscoelástico.

El espectro caracteriza plenamente la reología de un material viscoelástico. Los materiales se diferencian entre ellos principalmente por las magnitudes de G’ y G’’ en diferentes rangos de frecuencia. Radebaugh y Simonelli señalan la necesidad de medir las funciones viscoelásticas de los materiales en los productos farmacéuticos.

Datos reológicos de las suspensiones de medicamentos

Las suspensiones son fluidos viscoelásticos. Con el fin de comprender plenamente su reología, debe determinarse la dependencia de su G’ y G” con la frecuencia. La relación entre G ” / G ‘, conocido como tangente de delta (tan delta), es una parámetro predictivo de la estabilidad al almacenamiento de las suspensiones.

Si la muestra tiene un límite de deformación (Yield Stress) deberá realizarse el ensayo de arrastre y recuperación (Creep recovery), esta prueba es la más adecuada para la determinación de la tensión de fluencia.

Las suspensiones pueden ser estabilizadas de tres formas:

1) mediante la producción de una estructura de red,

2) electrostáticamente, y

3) mediante la adición de tensioactivos.

Las suspensiones estables (estabilizadas electrostáticamente con tensioactivos) tendrán un óptimo valor de (tan delta) en función de la concentración de la suspensión y las interacciones de las partículas. Por estructuras de red, el mayor valor del G’ más estable será la suspensión, aunque es indeseable tener un valor demasiado alto de un G’, ya que puede llegar a ser semisólido, muy viscoso y difícil de verter o dispersar en el envase.

Existe una gran cantidad de información acerca de la relación entre las interacciones entre partículas e interacciones de interfase en suspensiones.

La Tan delta es un parámetro importante para relacionar estas interacciones con la estabilidad de la suspensión. Para suspensiones con concentraciones entre 30 -40% en volumen, el Tan delta óptimo oscilará entre 2 y 0,8. La suspensión será inestable cuando tan delta cae por debajo de 0,5 y marginalmente estable cuando está entre 0,5 y 0,8. El autor ha completado números estudios sobre reología de suspensiones líquidas y su estabilización.

Un ejemplo de una suspensión estable se muestra en la figura 1. En este caso, el registro de G ‘, G”, y tan delta se representa en función de la frecuencia, esta es sólo una parte del espectro viscoelástico, pero es suficiente para este análisis. El ensayo demora aprox. 10 minutos. La suspensión es estable debido a que tan delta es de entre 0,8 y 2 en este rango de frecuencia. Esto significa que las partículas tienen interacciones suficientes para mantener un equilibrio entre las fuerzas de partícula-partícula y las interacciones de fuerzas fase continua y partículas.

Resumen

En el ejemplo, el autor ha demostrado cómo un ensayo reológico sencillo puede rápidamente predecir la estabilidad de una suspensión mediante la supervisión del valor de un parámetro bien definido (tan delta). La oscilación o prueba de barrido de frecuencia también proporciona información adicional acerca de la estructura de la suspensión a través de las magnitudes de viscoelásticidad, y por lo tanto permite la discriminación de aquellos materiales que por sus características influyen en el rendimiento final del producto.

Referencias

Radebaugh GW, Simonelli AP. J Pharm Sci 1983; 72 (4):415.
Rohn CL. Analytical polymer rheology. Cincinnati, OH: Hanser/Gardner Pub. Inc., 2002.
Dr. Rohn is Applications Consultant, Malvern Instruments, Inc., 10 Southville Rd., Southborough, MA 01772, U.S.A.; tel.: 508-480-0200; fax: 508-460-9692; e-mail: chuck.rohn@malvernusa.com