Caracterización de inhaladores de polvo seco utilizando el Spraytec de Malvern Instruments

Introducción

El envío de agentes terapéuticos al sistema respiratorio mediante aerosoles es un medio muy probado para el tratamiento del Asma y otras enfermedades.

Esto ha conducido al desarrollo de una amplia variedad de medios para entrega de drogas, tales como nebulizadores, MDI y DPIs. La entrega de drogas vía pulmonar tiene muchas ventajas porque evita el efecto del metabolismo de primer paso y puede producir una rápida respuesta farmacológica que, en algunos casos, es equivalente a la observada para la inyección subcutánea.

Por esta razón la vía inhalatoria está considerada no sólo para el tratamiento de afecciones respiratorias sino también como una vía importante para la administración sistémica de sustancias activas frágiles tales como proteínas y otras macromoléculas.

Un parámetro clave en la definición de la eficiencia de los tratamientos con fármacos inhalados es el tamaño de las partículas del aerosol, ya que esto define el sitio de disposición para el fármaco dentro del tracto respiratorio. Cuanto menor sea el tamaño de partícula del aerosol es más probable que las gotas se depositen en el pulmón en vez de en la boca o garganta.

Es conocido que las partículas menores a 5 micras muestran una significativa deposición pulmonar. ¹ Sin embargo, se debe tener cuidado para evitar la producción de partículas extremadamente finas (tamaño <0,5 micras) porque estas podrían ser exhaladas. Por lo tanto, la meta de los dispositivos de administración se concentra en un rango de partícula entre 1-3 micras, para lograr el suministro de una dosis alta y conseguir el efecto terapéutico deseado.

Desarrollo de inhaladores de polvo seco

Los inhaladores basados en formulaciones de polvo seco han sido el foco de interés en la última década. Los Inhaladores de polvo seco (DPI) tienen muchas ventajas sobre tecnologías alternativas, incluyendo:

Coordinación automática entre la liberación del fármaco y la inhalación (la liberación de polvo se inicia con la aspiración del paciente).
No se requieren
Formulaciones simples para macromoléculas frágiles.

Los atributos más críticos en el diseño del DPI son la reproducibilidad de la dosis y la distribución del tamaño de partícula entregado. Los polvos con partículas con tamaños de menos de 5 micras tienden a aglomerarse. El uso de excipientes tales como lactosa puede ayudar a prevenir la aglomeración del fármaco durante su almacenamiento. Sin embargo, la exitosa re-dispersión del fármaco y el excipiente es vital durante la inhalación si el objetivo de liberación del fármaco debe alcanzarse. La energía para la dispersión se obtiene generalmente a partir de la inspiración del paciente. Es por lo tanto importante que los formuladores entiendan estas importantes diferencias en el caudal de inspiración de cada paciente para producir dispositivos que puedan ofrecer una alta fracción de droga respirable en una amplia tasa de caudal.

Caracterización de los inhaladores de polvo seco

Malvern Instruments ha desarrollado una celda de inhalación para ser utilizada con el Spraytec, que permite la rápida caracterización de los DPI, inhaladores de dosis medida y nebulizadores. Esta celda es compatible con la mayoría de los equipos estándar de prueba para drogas respirables (Figura 1) permitiendo que el dispositivo sea montado, ya sea antes o después de una “garganta” estándar USP. Las mediciones pueden realizarse en paralelo con un impactador de cascada, permitiendo realizar comparaciones entre el Diámetro aerodinámico de la Masa Mediana y el Diámetro Medio de la Masa reportado por difracción láser, relacionado con la dosis emitida y la fracción fina de partículas.

Comparaciones de la distribución del tamaño de partículas

La distribución promedio de tamaño de partículas entregado por cada formulación puede ser calculada a partir de los datos guardados y se muestran en la figura 4, junto con los resultados obtenidos para la formulación de lactosa sola. En la Figura 4 pueden observarse el excipiente de lactosa (modo de 80-micrones) y las partículas finas de la droga.

Puede verse una mejora en la desaglomeración de las partículas para el caso de la formulación A comparado con la formulación B. La reproducibilidad del aerosol también puede evaluarse utilizando el sistema Spraytec. La Figura 5 muestra los resultados tomados de dos diferentes actuaciones del DPI

con la formulación A. Como puede apreciarse la superposición de las distribuciones es excelente (0.8% RSD basada en el valor reportado Dv50). El monitoreo durante el periodo de validez del producto permitirá evaluar los efectos de aglomeración o separación del polvo contenido dentro del recipiente.

Conclusiones

Un nuevo instrumento para determinación de tamaño de partículas por difracción laser está disponible, específicamente diseñado para caracterizar aerosoles respirables.

Este sistema permite determinar con precisión las fracciones respirables producidas por diferentes dispositivos incluyendo DPIs. Adicionalmente puede analizarse la dinámica del aerosol producida por una respiración simulada.

El sistema Spraytec es una herramienta de gran valor para el desarrollo de nuevos sistemas de entrega de drogas basados en sistemas de aerosoles.

Figura 1: Spraytec con celda de medición de inhalación.

Figura 2: Gráfico que muestra la variación en el Dv10 (azul), Dv50 (rojo) y Dv90 (verde) medidos durante la actuación de un DP I (Formulación A). La transmisión (negro) se relaciona con la concentración de partículas en la zona de medición.

Figura 3: Gráfico que muestra la variación en Dv10 (azul), Dv50 (rojo), Dv90 (verde) y transmisión (negro) medidos durante la actuación de un DPI (Formulación B

Figura 4: Gráfico que muestra la distribución del tamaño de partícula promedio entregado para las formulaciones A y B. Los resultados para la formulación de lactosa sola se muestran con fines comparativos.

Figura 5: Distribuciones de tamaño de partículas calculadas para el aerosol de DPI para la formulación A. Se muestran las distribuciones de tamaño para dos mediciones separadas, lo que ilustra la reproducibilidad de la muestra suministrada por el dispositivo.